VI Giornata per la Ricerca 2017: dai tumori all’infarto, gli studi Università Cattolica e Policlinico Gemelli

Dal cancro all’infarto, l’identikit molecolare delle malattie per trovare cure personalizzate a seconda del paziente e massimizzare le chance di cura: è l’obiettivo di moltissimi progetti di ricerca sviluppati e tuttora in corso presentati in occasione della VI edizione della Giornata per la Ricerca promossa dalla Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Cattolica del Sacro Cuore e dalla Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli di Roma. Tema quest’anno al centro dei lavori è ‘La Medicina Personalizzata’: individualizzare il più possibile le terapie per massimizzarne l’efficacia e minimizzarne gli effetti collaterali. Il paziente è sempre al centro dell’attività di ricerca.

Oncoematologia e immunologia dei tumori: l’identikit molecolare del cancro per sviluppare terapie su misura.

I tumori non sono tutti uguali, ma, specie con l’avvento delle discipline omiche (genomica, epigenomica, proteomica, trascrittomica, metabolomica, per ricordarne alcune), si è compreso essere diversi per ogni paziente. La medicina personalizzata è molto florida in campo oncologico e la Cattolica e il Gemelli hanno in atto ricerche in questo ambito per cercare di sviluppare terapie mirate attraverso i cosiddetti “farmaci intelligenti”, che agiscono selettivamente sulle caratteristiche molecolari di ogni tumore, caratteristiche che consentono di personalizzare diagnosi, prognosi, terapia e, eventualmente, prevenzione.

Per esempio, la ricerca InSiGHT pubblicata di recente su Nature Genetics dai ricercatori dell’Istituto di Medicina Genomica, coordinando ampi progetti collaborativi internazionali, ha classificato più di 2000 “varianti di sequenza” del Dna (mutazioni) in tumori al colon-retto con l’obiettivo di allargare i possibili bersagli terapeutici. Inoltre, sono state analizzate alcune regioni genomiche normalmente soggette a regolazione epigenetica (o imprinting genomico, ovvero attivazione o spegnimento dei geni attraverso molecole che si appiccicano sul Dna del gene stesso); tale studio ha dimostrato una disregolazione (attivazione aberrante di certi geni chiave) nel 90% circa dei tumori analizzati e anche in un sottogruppo di campioni di tessuto sani adiacenti al tumore stesso. Questo suggerisce che alterazioni della regolazione dei geni potrebbero essere già presenti nella mucosa sana (del tratto digerente) prima che si sviluppi il tumore e potrebbero rappresentare a tutti gli effetti una lesione molecolare precancerosa. Questo tipo di “lesioni” potrebbero divenire la base per nuovi test di diagnosi precoce.

In un altro studio, pubblicato su Journal of Clinical Oncology, attraverso la collaborazione tra l’Anatomia Patologica, l’Oncologia e la Chirurgia, è stata identificata in pochissimi pazienti la presenza nei tumori gastrointestinali di due sostanze in genere presenti solo separatamente, anzi finora considerati mutualmente esclusivi e che condizionano la scelta delle terapie: sono i fattori “KIT” e “PDGFRA” (platelet-derived growth factor receptor A). Questo studio dimostra la necessità di un’analisi molecolare di più fattori onde evitare che sfuggano elementi condizionanti una corretta terapia. Di grande rilevanza clinica, in un recentissimo lavoro pubblicato sulla rivista Head and Neck svolto dall’Istituto di Clinica Otorinolaringoiatrica, sono stati identificati due marcatori molecolari che consentono di prevedere quale sarà la risposta al trattamento terapeutico con farmaci bersaglio: si tratta del gene MCM7 (Minichromosome maintenance protein 7) correlato con la resistenza al trattamento, e del gene GEMININ, che correla invece con una buona risposta clinica.

I tumori fanno parte di un sistema ben più complesso, noto come microambiente tumorale che comprende altri sottotipi cellulari che alimentano la crescita tumorale e le cellule del sistema immunitario, il nostro meccanismo di difesa naturale. È il caso del Linfoma di Hodgkin, in cui le rare cellule neoplastiche rappresentano solo l’1% della massa tumorale, il resto è un insieme di cellule infiammatorie che producono chemochine e citochine che influenzano la prognosi della malattia.

A tal proposito, una ricerca firmata Università Cattolica e Policlinico Gemelli, pubblicata sulla rivista Cancer Medicine, ha evidenziato che l’analisi della molecola ‘TARC’, una chemochina, associato alla valutazione precoce della malattia e ad altre caratteristiche cliniche dei pazienti, può rappresentare un valido strumento nella guida alla terapia in pazienti con Linfoma di Hodgkin così da selezionare il più precocemente possibile, i pazienti a peggiori prognosi candidati a terapie più intense e preservare, invece, da eccessiva tossicità i pazienti a prognosi migliore candidati a terapie standard.

Il sistema immunitario è da tempo al centro dell’attenzione dei ricercatori per capire e sfruttare clinicamente il modo in cui interagisce con le cellule tumorali. L’immunoterapia antitumorale ha raggiunto risultati di grande rilievo tant’è che si parla dell’immunoncologia come la terza ondata importante nella cura dei tumori dopo la chemioterapia e la terapia a bersaglio molecolare. A oggi sono stati attivati al Gemelli numerosi protocolli sperimentali ai quali i pazienti possono partecipare riuscendo così a usufruire di queste nuove possibilità di cura. Per esempio, i “farmaci inibitori del Check Point Immunologico”, che potenziando la risposta immunitaria impediscono alle cellule tumorali di eludere il sistema immunitario del paziente, rappresentano una reale opportunità per pazienti che fino a qualche anno fa purtroppo soccombevano a malattie come il tumore del polmone, del rene, melanoma, epatocarcinoma, Linfoma di Hodgkin. Con l’avvento dell’immunoncologia e dell’immunoterapia il concetto di farmaco chimico evolve in farmaco vivente (immunoterapia passiva) o stimolante (immunoterapia attiva) capace di garantire un’alta specificità di risposta contro le cellule (staminali) tumorali e un’efficacia duratura dovuta alla memoria immunologica che persiste per l’intera vita dell’ospite.

L’obiettivo di ricercatori e clinici di Cattolica e Gemelli è di potere presto partecipare attivamente a protocolli che prevedano l’utilizzo della tecnologia CAR-T (Chimeric antigen receptor T cell) che consiste nell’isolare le cellule tumorali del singolo paziente e i suoi linfociti T, da “addestrare” in provetta per renderli reattivi contro le cellule tumorali e poi reinfonderli nel paziente stesso.

Un obiettivo cui si sta lavorando è lo studio di mutazioni tumore-specifiche sul Dna circolante nel sangue dei pazienti così da orientarsi verso scelte terapeutiche sempre più personalizzate e monitorare la risposta alla terapia.

In futuro, infine, l’intenzione dei ricercatori è di intraprendere studi volti a caratterizzare ulteriormente i caratteri molecolari e immunologici delle cellule staminali tumorali, ovvero le cellule che alimentano la crescita del cancro. Le cellule staminali tumorali sono resistenti ai trattamenti chemioterapici convenzionali e sono causa di recidiva e metastasi, è di grande interesse clinico oncologico, identificarne specifici bersagli molecolari per mettere a punto nuove cure.

Infarto, alla ricerca delle diverse cause scatenanti per sviluppare terapie mirate.

La ricerca delle cause dell’infarto rappresenta una delle sfide più affascinanti della cardiologia. Ancora oggi, però, si è legati a una classificazione dell’infarto basata esclusivamente sull’eletrocardiogramma, anche se negli ultimi anni si è iniziato a capire che gli infarti non sono tutti uguali, ma originano da meccanismi diversi che si traducono in prognosi diverse da paziente a paziente.

I progetti di ricerca in corso e futuri presso l’Istituto di Cardiologia della Cattolica e il Polo di Scienze Cardiovascolari e Toraciche del Gemelli, pionieri in questa direzione, consentiranno di sviluppare terapie mirate sulla base del meccanismo che porta all’infarto e di stabilire per ogni paziente la prognosi, nonché indicazioni sulle misure di prevenzione primaria e secondaria da seguire.

Per esempio un progetto si sta focalizzando sullo studio del sistema immunitario come causa di infarto in un sottogruppo di pazienti in cui la placca aterosclerotica sulle pareti dei vasi che ossigenano il cuore (le coronarie) va incontro a rottura e successiva formazione del trombo con meccanismi che coinvolgono uno squilibrio nelle cellule del sistema immunitario. Tali ricerche sono state recentemente riassunte sulla prestigiosa rivista Journal of the American College of Cardiology.

Un altro progetto si sta concentrando sul ruolo delle cosiddette erosioni di placca.

Si tratta di un situazione in cui minime alterazioni a livello delle cellule che rivestono i vasi sanguigni possono innescare la formazione del trombo senza la rottura di una placca aterosclerotica. Le erosioni di placca sembrano avere una prognosi più benevola rispetto alle rotture di placca e probabilmente necessitano anche di terapia diversa senza necessità di impiantare uno stent coronarico. Una recente ricerca pubblicata sull’European Heart Journal ha mostrato come diversi tipi di placche facciano la differenza sulla salute futura della persona. Nello specifico avere una erosione si associa a prognosi migliore di avere una rottura di placca.

Infine un’altra causa di infarto è una eccesiva costrizione delle coronarie iperattive: tale linea di ricerca è stata di recente discussa in dettaglio sulla rivista Circulation. I risultati di queste ricerche conducono a un approccio personalizzato verso la possibilità di scegliere le terapie più idonee per ogni paziente, evitando terapie inutili o dannose con ovvie ripercussioni sulla salute pubblica e il servizio sanitario nazionale.

Medicina di precisione nel diabete, a caccia di meccanismi protettivi naturali contro la malattia da cui partire per sviluppare nuove terapie.

In Italia, il diabete colpisce circa 5 milioni di persone. Tutti i pazienti sono accumunati da iperglicemia e nella visione classica del trattamento, l’obiettivo principale è abbassare i livelli di glucosio nel sangue con i farmaci ipoglicemizzanti e l’insulina. Ma il diabete è una malattia complessa e multifattoriale e la vera sfida è disegnare un trattamento individualizzato per ciascun paziente, sulla base di diversi fattori e di eventuali predisposizioni genetiche. È quanto si punta a fare all’Istituto di Patologia Speciale Medica e Semeiotica Medica, attraverso il network di competenze specifiche e con metodiche sofisticate come genetica, epigenetica, metabolomica, proteomica e metabolic imaging.

Tante le ricerche su questo fronte condotte e in corso presso l’Istituto di Patologia Speciale Medica, per esempio, studiando campioni pancreatici da pazienti con altre problematiche, gli esperti hanno raccolto una vasta mole di dati e visto che, in soggetti non diabetici, alterazioni della sensibilità all’ormone insulina determina alterazioni della morfologia delle isole di Langherans che presiedono alla produzione dell’ormone stesso.

Dati recentemente pubblicati su Diabetes e Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, confermano che non tutte le persone con insulino-resistenza, anche grave, sviluppano diabete e che meccanismi di compensazione ben precisi prevengono l’iperglicemia in questi soggetti che si possono in un certo senso definire “protetti” alla malattia. Attraverso sofisticate tecniche (per esempio analisi di proteomica e del Dna), ci poniamo l’obiettivo di individuare i meccanismi che ne sono alla base della loro “immunità” al diabete, al fine di identificare nuovi e più specifici target terapeutici. In altre parole, piuttosto che perseguire strategie di generica prevenzione del diabete, gli studi dei ricercatori della Cattolica e dei clinici del Gemelli sono volte a identificare gli specifici meccanismi protettivi presenti in alcune persone. Una volta identificati, potranno essere utilizzati anche sulle persone a rischio o già malate perché prive di questa naturale protezione.

La vera terapia personalizzata in diabetologia, prevede una visione del paziente a 360° che tenga conto anche del suo rischio cardiovascolare e di altre complicanze. In collaborazione con l’Istituto di Medicina Nucleare, attraverso sofisticate tecniche di imaging metabolico si è in grado di “vedere” quanto ossigeno e glucosio entra nel cuore e studiare su pazienti diabetici la vitalità del cuore e le sue modifiche in risposta a diverse terapie farmacologiche, in modo da scegliere non solo la terapia efficace per la riduzione della glicemia, ma anche che faccia migliorare la vitalità miocardica.  Inoltre, il Centro per le Malattie Endocrine e Metaboliche del Gemelli è tra i 40 centri italiani coinvolti per la creazione di un Registro Nazionale delle Dislipidemie Familiari che permetterà di determinare il numero delle forme rare di dislipidemie genetiche e l’identificazione di eventuali cluster e/o sottopopolazioni a rischio. Studi permettono di valutare portatori di mutazioni specifiche che necessitano di terapie individualizzate. Infine, studi in corso mirano a ricercare fattori predittivi delle complicanze cardiovascolari legate al diabete, come appunto l’arteriopatia degli arti inferiori. Risultati preliminari recentemente pubblicati dall’Istituto di Medicina Interna e Geriatria hanno mostrato come elevati livelli sierici di alcune proteine predicono l’insorgenza in pazienti diabetici di patologia arteriosa e di ischemia critica.

La flora intestinale, arma contro molte malattie e strumento per indirizzare verso cure sempre più personalizzate per svariate patologie.

La flora intestinale (microbiota, ovvero l’insieme dei batteri, virus, funghi, parassiti e altri microbi presenti all’interno del nostro intestino) si è di recente rivelata un’arma potenzialmente preziosa contro molte malattie non solo del tratto digerente. Si è compreso che ogni individuo ha un suo personale microbiota che può esporlo o, al contrario, proteggerlo da varie malattie. E si è anche compreso che diversi fattori ne influenzano la composizione, incluso l’età, l’alimentazione, il tipo di parto e di nutrizione in età neonatale, il luogo di residenza, e i farmaci. Tra essi, in particolare, gli antibiotici possono avere un impatto dannoso sul microbiota intestinale.

Gli studi condotti e quelli in corso presso l’Area Gastroenterologia del Gemelli stanno contribuendo allo sviluppo di nuove terapie mirate che sfruttino il microbiota, per la risoluzione di molte patologie.

Da alcuni anni la ricerca compiuta presso il Policlinico Gemelli è rivolta all’elaborazione di strategie diagnostiche e terapeutiche volte al miglioramento della gestione e della prognosi di pazienti con infezioni da batteri contemporaneamente resistenti a diversi antibiotici. Tra le tematiche sviluppate spiccano lo studio di nuove tecnologie molecolari per la rapida identificazione dei patogeni, studi epidemiologici e farmacologici per l’elaborazione di protocolli per l’uso ottimale e personalizzato degli antibiotici, nonché di nuove frontiere terapeutiche miranti a superare i meccanismi di resistenza dei microrganismi.

In particolare, la modificazione controllata del microbiota può rappresentare un vero e proprio target terapeutico. Questa può avvenire tramite diversi approcci, per esempio attraverso correzioni dietetiche, oppure mediante somministrazione di prebiotici (sostanze che favoriscono la crescita di microbi benefici), probiotici, (microbi benefici) e simbiotici (l’unione dei primi due), oppure ancora con il trapianto di microbiota da un donatore sano. Tale procedura ha dimostrato chiara efficacia nel trattamento dell’infezione da Clostridium difficile, fra le più onerose malattie infettive prevalentemente contratte in ambiente ospedaliero. Le ricerche svolte presso l’Università Cattolica e la Fondazione Policlinico Gemelli hanno contribuito notevolmente a incrementare le conoscenze in tale ambito, nonché dettato le linee guida di implementazione di tale procedura nella pratica clinica.

Inoltre, il trapianto di microbiota ha mostrato dati promettenti in diverse altre patologie, quali, ad esempio, le malattie infiammatorie croniche intestinali o la sindrome metabolica.

Inoltre, recenti evidenze su modelli animali dimostrano come la modulazione del microbiota intestinale possa migliorare la risposta terapeutica ad alcune terapie antineoplastiche (come per esempio gli anticorpi monoclonali ipilimumab e nivolumab). Sebbene tali indicazioni potenziali siano ancora oggetto di studio, tali dati promettenti, se confermati potranno rendere il trapianto di microbiota un vero e proprio approccio di terapia personalizzata per la cura di numerose patologie.

Si sta anche valutando con tecniche avanzate di analisi del microbiota (ad esempio meta genomica) se la flora intestinale abbia una qualche influenza su patologie quali la sclerosi multipla. E anche per l’esofago di Barrett, una trasformazione della mucosa esofagea in mucosa intestinale che può portare a sviluppo di cancro dell’esofago. Si sta valutando se i pazienti colpiti da questa malattia, che ha come principali fattori di rischio obesità, fumo e alcol, abbiano una flora intestinale alterata o comunque diversa da quella dei soggetti sani.

L’impegno di Università Cattolica e Fondazione Policlinico A. Gemelli nella ricerca in campo biomedico: i numeri dell’attività di ricerca e un mese intero per presentarne al pubblico i risultati.

Grande è l’impegno di Facoltà di Medicina e Chirurgia dell’Università Cattolica e Fondazione Policlinico Universitario A. Gemelli di Roma sul fronte della ricerca biomedica con 321 nuovi progetti di ricerca no profit che ogni anno portano a oltre 1500 pubblicazioni scientifiche su riviste nazionali e internazionali, oltre 16,4 milioni di euro di ricerca finanziata nel corso del 2016, 17 brevetti attivi e depositati, 71 progetti finanziati a livello europeo e internazionale avviati negli ultimi 5 anni, 175 sperimentazioni cliniche avviate e oltre 380 collaborazioni e assegni di ricerca attivati ogni anno grazie a finanziamenti alla ricerca.

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