Colesterolo, una sola iniezione lo elimina per tutta la vita

Il primo e fondamentale approccio correttivo per abbassare il colesterolo è quello igienico – dietetico. Per questo, l’adozione di una dieta sana ed equilibrata – unitamente all’astensione dal fumo di sigaretta e alla pratica di regolare attività fisica – dev’essere considerata alla stregua di un vero e proprio farmaco. Non solo, spesso i risultati perseguibili risultano addirittura maggiori e vengono ulteriormente valorizzati dall’assenza degli effetti collaterali inevitabilmente associati all’assunzione di un medicinale. L’eventuale insuccesso di questi interventi impone il ricorso a farmaci in grado di abbassare il colesterolo, che non devono tuttavia sostituirsi, ma associarsi, ad uno stile di vita appropriato.

Colesterolo alto addio, con una sola iniezione nella vita: è questo l’obiettivo della nuova terapia genica VirOCol, sviluppata al Centro di ingegneria genetica (Ceinge) dell’Università Federico II di Napoli dal gruppo coordinato dal biologo molecolare Lucio Pastore. I primi test sui topi sono positivi e fanno sperare che entro 5 anni possa partire anche la sperimentazione sull’uomo, come racconta la ricercatrice Eleonora Leggiero a ‘BioInItaly Investment Forum & Intesa SanPaolo StartUp Initiative’, il ‘talent’ delle biotecnologie promosso da Assobiotec-Federchimica e Intesa San Paolo per aiutare le startup italiane in cerca di investitori.

“Il nostro obiettivo è quello di sviluppare un farmaco che permetta di abbassare il colesterolo ‘cattivo’ con una sola somministrazione in tutta la vita”, afferma Leggiero. «Per questo abbiamo preso un virus comune, lo abbiamo reso del tutto innocuo e lo abbiamo sfruttato come ‘navetta’ per trasportare un gene chimerico, appositamente costruito in laboratorio, che permette la produzione di una proteina capace di rimuovere il colesterolo Ldl che circola nel sangue». Il virus-navetta viene iniettato per via intramuscolare e sfrutta proprio il muscolo come ‘bioreattore’ per produrre grandi quantità della proteina terapeutica, che poi entra in circolo per catturare il colesterolo e portarlo nelle cellule per lo smaltimento. L’effetto è prolungato nel tempo, perché il virus rimane invisibile al sistema immunitario e può continuare a operare indisturbato.

«I primi test li abbiamo condotti su topi in cui il colesterolo alto era causato da un’alterazione genetica, proprio come accade nelle persone con ipercolesterolemia familiare», precisa Leggiero. «I risultati dimostrano che la terapia genica abbassa in maniera duratura sia il colesterolo totale che quello ‘cattivo’ Ldl, riducendo i danni aterosclerotici che il colesterolo provoca sui vasi sanguigni. Se ulteriori studi nei modelli animali confermeranno questi dati, potremmo partire con la sperimentazione sull’uomo entro 5-7 anni».

Ulteriori studi (circa una trentina) sono attualmente in corso o in fase di avvio con gli oligonucleotidi in varie malattie, in quanto l’approccio è universale e si può adattare a moltissimi disturbi metabolici. “Il meccanismo d’azione è semplice – spiega Domenico Girelli, docente di medicina interna dell’Università di Verona, coinvolto nell’individuazione dei bersagli molecolari e in una sperimentazione in fase di avvio anche in Italia – si tratta di piccoli frammenti di Rna costruiti in laboratorio usando molecole, i nucleotidi, acidi nucleici identici a quelli che compongono sia Dna che l’Rna, ma con una sequenza invertita, per questo si chiamano ‘antisenso’. In altre parole si utilizzano gli stessi mattoni, ma si costruisce un muro alla rovescia”.

“Quando questa catena si inserisce in quella vera – aggiunge l’esperto – crea una serie di errori che bloccano la proteina Pcsk9 responsabile della concentrazione del colesterolo cattivo. Infatti, quando entra in circolo la Pcsk9 degrada una seconda proteina ‘spazzina’ incaricata di rimuovere l’Ldl nel sangue: mettendo fuori uso la Pcsk9 i livelli di Ldl restano bassi proteggendo dalle malattie cardiovascolari correlate al colesterolo”.

In passato le terapie con oligonucleotidi antisenso, studiate anche in oncologia come possibili antitumorali, fallivano perché spesso non si riusciva a portare il farmaco dove necessario prima che venisse degradato dall’organismo; gli oligonucleotidi antisenso di seconda generazione sono modificati chimicamente per essere più resistenti e vengono associati a molecole che li aiutano ad arrivare agli organi bersaglio, come fegato, cuore e muscoli. Le sperimentazioni cliniche di fase 1 e 2 con i nuovi oligonucleotidi antisenso mostrano riduzioni di colesterolo e trigliceridi fino al 70%, sono perciò molto promettenti.

“Lo sono anche perché i costi di realizzazione del farmaco sono stimati in circa un decimo rispetto agli anticorpi monoclonali – interviene Franco Perticone, presidente Simi – Inoltre, si tratta di farmaci con una durata d’azione molto lunga: nel caso dell’oligonucleotide antisenso mirato a Pcsk9 due, tre somministrazioni l’anno con iniezione sottocute sono sufficienti a ottenere un effetto anti-colesterolo simile a quello delle statine. Soprattutto, sono terapie estremamente selettive e quindi con il potenziale di un’ottima sicurezza e tollerabilità: gli oligonucleotidi antisenso possono legarsi solo al loro bersaglio, una volta individuato il target giusto possiamo costruire farmaci super-selettivi certi che non influenzeranno negativamente nessun altro organo o sistema”.

“Esiste già un farmaco a base di oligonucleotidi antisenso approvato dalla Food and Drug Administration – ricorda – si tratta di mipomersen, indicato per l’ipercolesterolemia familiare.

 
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